Le recepteur hypothalamique TGR5 des acides biliaires

Après leur conjugaison et leur stockage dans la vésicule biliaire, ils sont libérés dans le duodénum à la suite d’un repas. Par leur action détergente, ils permettent l’absorption intestinale des lipides. Ils sont ensuite réabsorbés dans l’iléon, retournent au foie par le système porte vasculaire et sont captés par les hépatocytes.
Néanmoins, une partie de ces acides biliaires se retrouve dans la circulation générale en faible concentration. Ainsi, ils agissent aussi comme des molécules de signalisation hormonale en se liant à des récepteurs nucléaires de type FXR (farnesoid X receptor) et à des récepteurs membranaires de type TGR5 (Takeda G protein-coupled receptor 5) dans divers organes comme le foie, l’intestin, le pancréas, le tissu adipeux et les muscles [1]. Par exemple, l’activation des FXR des hépatocytes par les acides biliaires inhibe leur propre synthèse par un mécanisme de rétroaction négative, tandis que l’activation des TGR5 des cellules b du pancréas augmente la libération d’insuline et participe ainsi à l’homéostasie glucidique [1].

Chez la souris, une supplémentation en acides biliaires lors d’un régime riche en graisses prévient le développement de l’obésité en augmentant la dépense énergétique [2]. En effet, l’activation des TGR5 du tissu adipeux brun induit la production d’AMPc (adénosine monophosphate cyclique), qui favorise l’activité de l’enzyme de conversion de la thyroxine en triiodothyronine, l’iodothyronine déiodinase de type 2, favorisant ainsi la thermogenèse [2].
Face à cet effet périphérique bénéfique des acides biliaires sur l’obésité, nous nous sommes demandé si les acides biliaires pouvaient aussi avoir un effet favorable en agissant sur les circuits hypothalamiques impliqués dans le contrôle de la prise alimentaire, la dépense énergétique et les réponses métaboliques de l’organisme [3]. En effet, les acides biliaires sont présents dans le cerveau, et leur taux y est corrélé avec celui de la circulation sanguine [4]. On sait, par ailleurs, que le TRG5 est exprimé dans l’hypothalamus des rongeurs [5].

En utilisant des approches pharmacologiques et génétiques associées à une caractérisation comportementale et métabolique, nous avons mis en évidence le rôle, jusqu’alors insoupçonné, des récepteurs TGR5 hypothalamiques dans le contrôle du poids corporel, en situation d’induction d’obésité par l’alimentation [6].
Nous avons d’abord évalué l’impact de l’obésité sur les taux d’acides biliaires en montrant, dans l’hypothalamus de souris rendues obèses par un régime alimentaire riche en lipides, la diminution du taux de certains acides biliaires agonistes puissants de TGR5. De plus, l’expression des transporteurs des acides biliaires et de TGR5 dans l’hypothalamus, qui normalement est modifiée après un repas, ne l’est plus chez l’animal obèse.

Nous avons ensuite injecté un agoniste synthétique spécifique de TGR5, le 3-(2-chlorophényl)-N-(4-chlorophényl)-N, 5-diméthyl- 4-isoxazolecarboxamide (CCDC), dans les ventricules latéraux du cerveau chez les souris obèses. Après avoir vérifié que le CCDC ainsi injecté diffusait dans l’hypothalamus mais n’était pas présent dans la circulation générale, nous avons montré qu’une injection unique de CCDC diminue la prise alimentaire et la prise de poids chez ces souris. Les mêmes résultats ont été obtenus après l’injection intracérébroventriculaire d’un mélange d’acides biliaires connus pour activer TGR5, ou après l’injection de CCDC directement dans l’hypothalamus. Nous avons également montré que l’administration intracérébroventriculaire continue de CCDC (à l’aide d’une mini-pompe osmotique) pendant quatre semaines chez les souris obèses diminue leur prise de poids, leur prise alimentaire et leur masse grasse, et augmente leur sensibilité à l’insuline.

Nous avons ensuite évalué, par calorimétrie indirecte, la dépense énergétique des souris traitées avec le CCDC qui n’avaient pas encore de variation significative de leur poids. Nous avons ainsi montré que la dépense énergétique de ces souris est augmentée, sans modification de leur activité locomotrice. Comme l’activation de cibles périphériques par les acides biliaires augmente la dépense énergétique [2], nous avons vérifié que l’administration continue de CCDC ne modifiait ni les types d’acides biliaires présents dans le sang, ni leurs concentrations plasmatiques. Comment pouvait-on alors expliquer l’augmentation de la dépense énergétique chez ces souris ? Nous avons constaté que l’effet du CCDC sur la dépense énergétique des souris obèses n’était plus observé quand on maintenait les souris dans des conditions de neutralité thermique1, ce qui suggérait la possibilité que cet effet passe par une activation du système nerveux sympathique. Nous avons alors réalisé une sympathectomie chimique par des injections intrapéritonéales de 6-hydroxydopamine chez des souris obèses qui, une semaine plus tard, ont reçu l’injection continue de CCDC pendant quatre semaines. Dans ces conditions, les effets favorables du CCDC sur la prise de poids, la prise alimentaire et la masse grasse n’étaient plus observés. L’activation centrale du récepteur TGR5 a donc un effet bénéfique sur l’obésité en stimulant le système nerveux sympathique (Figure 1A).

Enfin, pour démontrer le rôle de TGR5 dans la pathogenèse de l’obésité, nous avons réduit son expression dans l’hypothalamus en injectant de manière stéréotaxique à des souris transgéniques dont le gène codant TGR5 est flanqué de sites de recombinaison pour l’enzyme cre-recombinase (cre), un virus adénoassocié (AAV) contenant le gène cre. Nous avons vérifié que cette stratégie ciblait les neurones mais pas les astrocytes ni la microglie, et qu’elle entraînait une diminution de plus de 50 % de la quantité d’ARN messager codant TGR5 spécifiquement dans l’hypothalamus. Quand des souris, dont l’expression de TGR5 a été diminuée dans l’hypothalamus par cette stratégie virale, sont soumises à un régime riche en graisses, elles prennent plus de poids, accumulent plus de graisse, et consomment plus d’aliments que les souris témoins ayant reçu l’injection d’un virus ne contenant pas le gène cre. Les mêmes résultats sont obtenus quand cette stratégie virale diminuant l’expression de TGR5 est appliquée à des souris déjà obèses. La perte des récepteurs TGR5 hypothalamiques promeut donc l’obésité due à un régime alimentaire riche en graisses, et l’aggrave quand elle est déjà installée. Nous avons pu montrer que cette aggravation est due à une moindre activité du système nerveux sympathique (Figure 1B). Nos résultats montrent donc que les récepteurs hypothalamiques TGR5 des acides biliaires jouent un rôle crucial dans le contrôle du poids corporel dans des conditions obésogènes en modulant l’activité du système nerveux sympathique.

Cette étude permet désormais d’ajouter une action centrale des acides biliaires à leur action périphérique, déjà connue, pour expliquer les effets bénéfiques des traitements pharmacologiques ciblant TGR5 sur l’obésité. Il reste maintenant à déterminer les populations neuronales hypothalamiques qui sont à l’origine de l’effet bénéfique de la stimulation centrale de TGR5 sur la balance énergétique. En combinant des approches neuroanatomiques et moléculaires, nous avons pu montrer que des neurones hypothalamiques glutamatergiques ou GABAergiques exprimant TGR5 pourraient être impliqués dans cet effet. L’équipe dirigée par K. Schoonjans (École polytechnique fédérale de Lausanne, Suisse) a récemment montré que l’administration périphérique d’un agoniste de TGR5 à des souris diminue leur consommation d’aliments ainsi que l’activité des neurones hypothamiques exprimant la protéine AgRP (Agouti-related peptide), connus pour stimuler la prise alimentaire, un effet nécessitant l’expression de TGR5 par ces neurones [7]. Ainsi les acides biliaires sécrétés lors d’un repas équilibré peuvent atteindre le cerveau et activer une boucle de rétroaction négative qui contrôle la satiété via leur récepteur TGR5. Il reste à déterminer si les neurones produisant AgRP qui expriment TGR5 font aussi partie du circuit hypothalamique permettant de contrecarrer l’obésité dans notre modèle murin.

Ces études précliniques sont importantes car chez les personnes obèses, la concentration plasmatique des acides biliaires est plus faible que chez les personnes non obèses, et elle se normalise dans un délai d’un mois après une chirurgie bariatrique de dérivation gastrique par la technique « Roux-en-Y » [8]. Les résultats de nombreuses études précliniques et cliniques semblent indiquer que les acides biliaires sont un des acteurs majeurs sous-tendant les effets bénéfiques de la chirurgie bariatrique [9], qui est l’option thérapeutique la plus efficace pour obtenir et maintenir à long terme une réduction du poids corporel et une rémission d’un diabète de type II chez les personnes obèses [10]. Or la chirurgie bariatrique ne peut pas être proposée en routine car elle est invasive, coûteuse, réservée à l’obésité sévère, et entraîne des effets secondaires. Il est donc aujourd’hui nécessaire de comprendre les mécanismes des effets bénéfiques de la restauration des concentrations d’acides biliaires après chirurgie bariatrique afin de proposer aux personnes obèses de nouvelles thérapies moins invasives.

1.  Perino A, Demagny H, Velazquez-Villegas L, et al. Molecular physiology of bile acid signaling in health, disease, and aging. Physiol Rev 2021 ; 101 : 683-731.
2. Watanabe M, Houten SM, Mataki C, et al. Bile acids induce energy expenditure by promoting intracellular thyroid hormone activation. Nature 2006 ; 439 : 484-9.
3. Timper K, Brüning JC. Hypothalamic circuits regulating appetite and energy homeostasis: pathways to obesity. Dis Model Mech 2017 ; 10 : 679-89.
4. Higashi T, Watanabe S, Tomaru K, et al. Unconjugated bile acids in rat brain: analytical method based on LC/ESI-MS/MS with chemical derivatization and estimation of their origin by comparison to serum levels. Steroids 2017 ; 125 : 107-13.
5. Doignon I, Julien B, Serrière-Lanneau V, et al. Immediate neuroendocrine signaling after partial hepatectomy through acute portal hyperpressure and cholestasis. J Hepatol 2011 ; 54 : 481-8.
6. Castellanos-Jankiewicz A, Guzmán-Quevedo O, Fénelon VS, et al. Hypothalamic bile acid-TGR5 signaling protects from obesity. Cell Metab 2021 ; 33 : 1483-92.
7. Perino A, Velázquez-Villegas LA, Bresciani N, et al. Central anorexigenic actions of bile acids are mediated by TGR5. Nat Metab 2021 ; 3 : 595-603.
8. Patti M-E, Houten SM, Bianco AC, et al. Serum bile acids are higher in humans with prior gastric bypass: Potential contribution to improved glucose and lipid metabolism. Obesity 2009 ; 17 : 1671-7.
9. Flynn CR, Albaugh VL, Cai S, et al. Bile diversion to the distal small intestine has comparable metabolic benefits to bariatric surgery. Nat Commun 2015 ; 6 : 7715.
10. Douglas IJ, Bhaskaran K, Batterham RL, et al. Bariatric surgery in the United Kingdom: A cohort study of weight loss and clinical outcomes in routine clinical care. PLoS Med 2015 ; 12 : e1001925.