La recherche sur la flore intestinale fait également avancer les traitements par immuno- thérapie. Scientifiques américains et français ont ensemble récemment reconnus que le profil du microbiote d’un malade atteint d’un cancer jouait un rôle important dans le succès de l’immunothérapie, suivant la présence ou non de bactéries des familles « Bacteroïdes » et « Bifidobacterium ».

Enfin, des chercheurs anglais ont montré que la composition du microbiote renforçait les effets fluoropyrimidines dans le cancer colorectal et qu’une complémentation en probiotique pouvait accompagner certaines thérapies. Ces découvertes, pour la plupart récentes, sont de bon augure et permettent d’espérer que d’autres traitements pourraient dépendre de mécanismes similaires.

En attendant, une seule certitude : prendre soin de son microbiote, via une alimentation saine et une bonne hygiène de vie, est indispensable pour être en bonne santé et apporter une meilleure réponse aux traitements anticancéreux.

De nouvelles voies pour la recherche…

Le rôle causal du microbiote intestinal dans le développement de certains cancers se précise. Une avancée qui confirme le potentiel de cet ensemble de micro-organismes en tant que cible

Différentes approches font ainsi l’objet d’expérimentations, notamment la transplantation de microbiote fécal, dont l’intérêt reste encore incertain.

Entre une et deux publications par an entre 1979 et 1999 ; à peine une cinquantaine en 2010 ; mais près de deux mille l’an dernier…

Il suffit de taper les mots-clés « microbiote » et « cancer » dans un célèbre moteur de recherche de données bibliographiques médicales pour mesurer toute l’ampleur qu’a pris, en l’espace de quelques années seulement, ce domaine de recherche aujourd’hui foisonnant. Une croissance quasi exponentielle qui ne semble pas près de décliner. « Nous allons certainement dépasser les deux mille références cette année sur ce thème microbiote et cancer », confirme en effet le Dr Damien Vansteene, oncologue médical à l’Institut de cancé- rologie de l’Ouest (Nantes).

Il faut dire que les promesses du microbiote face au cancer sont grandes : favoriser des facteurs inhibant la prolifération et la migration des cellules tumorales, moduler l’efficacité des chimiothérapies et améliorer la réponse aux traitements par immunothérapie, ou encore agir contre la cachexie cancéreuse (lire encadré page suivante).

Des perspectives certes séduisantes mais pour la majorité desquelles bien du chemin reste à parcourir en matière de recherche. Y compris sur la question fondamentale du rôle causal du microbiote dans le développement des cancers, comme le souligne la Pr Laure Bindels, enseignante- chercheuse en nutrition et métabolomique au Louvain Drug Research Institute (Belgique) : « Pour beaucoup de cancers, les données [concernant le rôle causal du microbiote] restent encore au stade expérimental ». Il existe néanmoins quelques cancers dans lesquels le rôle causal du microbiote ne semble plus faire beaucoup de doute. C’est le cas du cancer du foie, mais également de celui du colon, situé dans le trio de tête des cancers les plus fréquents : 1,2 million de nouveaux cas chaque année dans le monde et 600 000 décès. Entre autres facteurs, des génotoxines sécrétées par des bactéries du microbiote sont ainsi pointées du doigt. Induisant des altérations dans l’ADN, elles favorisent en effet la cancérisation. Jouant elle aussi un rôle sur la stabilité des gènes, l’inflammation est également au cœur des mécanismes mis en cause, comme l’explique la Pr Laure Bindels : « Certaines bactéries peuvent favoriser l’inflammation. L’une d’entre elles revient ainsi souvent pour le cancer du côlon : le Fusobacterium nucleatum… Les données sont très convaincantes, chez la souris comme chez l’être humain ». Des données à l’origine desquelles on trouve notamment les travaux précurseurs menés par le Pr Iradj Sobhani, directeur du service de gastroentérologie de l’hôpital Henri-Mondor de Créteil et codirecteur du laboratoire de recherche sur le cancer EC2M3⁽¹⁾.

Des travaux princeps chez l’être humain

« En collaboration avec une équipe allemande, nous avons pu séquencer l’ensemble du génome bactérien de 156 patients à risque de cancer du côlon. Nous avons ainsi  démontré que les

séquences bactériennes dans la population cancéreuse étaient significativement différentes de celles des patients à coloscopie normale », retrace le médecin. Des travaux publiés en 2014⁽²⁾, qui ont ouvert la voie à d’autres découvertes. En effet, les scientifiques ont également eu la possibilité de montrer que les gènes bactériens les plus retrouvés dans les fèces de malades atteints de cancer codaient pour des enzymes – les peptidases – agissant notamment sur les protéines issues de la viande. « On a ainsi pu faire le lien entre cancer et alimentation, en l’occurrence la consommation de viande », souligne le Pr Sobhani. Un lien formellement démontré ensuite, notamment par des travaux américains publiés en 2016⁽³⁾. Une liste de 22 espèces bactériennes sur- ou sous-exprimées dans le cancer du côlon a donc été dressée. « Même si un débat sur leur identification demeure, les nombreux travaux réalisés depuis ou à venir devraient permettre d’homogénéiser ces bases », espère le chercheur. « La route est en tout cas tracée ; on sait que les personnes souffrant d’un cancer du côlon ont un microbiote déséquilibré par rapport aux témoins », conclut le scientifique. De quoi asseoir le potentiel thérapeutique du microbiote.

Le microbiote comme cible thérapeutique

Son rôle causal désormais clairement établi pour certains cancers, le microbiote confirme ainsi son potentiel de cible thérapeutique. « L’idée est de revenir à un état d’équilibre pour éviter la pathologie », résume le Pr Sobhani. Pour y parvenir, plusieurs approches ont donc été envisagées, à commencer par l’antibiothérapie. Une méthode « radicale » qui présente toutefois l’inconvénient majeur d’induire des mécanismes de résistances chez les bactéries ciblées. « On s’est vite rendu compte de son côté délétère : si un pathobionte est résistant, il va avoir tendance à prendre le dessus. Or, beaucoup de bactéries possèdent aujourd’hui des gènes de résistance », observe le Pr Iradj Sobhani.

Face à ce constat effectué au début des années 2010, d’autres approches ont été imaginées, notamment l’utilisation de pré- et probiotiques, comme le décrit la Pr Laure Bindels : « les prébiotiques ont pour avantage d’être naturellement présents dans l’alimentation. Mais le problème reste que tout le monde ne répond pas de la même façon, leur effet est donc difficilement prévisible et demeure avant tout préventif. Concernant les probiotiques, cela n’est pas parce qu’un type donné fonctionne, par exemple, contre la dermatite, qu’il agira contre le cancer… On arrivera sans doute un jour à choisir le bon probiotique contre une maladie donnée, mais il faudra que la démonstration soit faite ».

Ni pro-, ni pré-, ni antibiotiques n’ayant – pour l’heure – véritablement fait la preuve de leur efficacité, une autre option a alors émergé : la transplantation de microbiote fécal (TMF).

La TMF, entre espoirs et incertitudes

« Plutôt que de prescrire des anti- biotiques, certains ont eu l’idée de dire : pour revenir à l’équilibre, on va transférer les bactéries d’une personne saine à un malade de son entourage… Et cela

a marché ! », relate le Pr Sobhani. Une publication de 2011 a en effet mis en évidence l’efficacité d’un transfert fécal chez une trentaine de personnes atteintes de colite pseudomembraneuse impossible à guérir avec des anti- biotiques. « Ceci parce que l’on a transféré des bactéries capables de contrer la bactérie résistante », éclaire le Pr Sobhani. Une première réussite contre une maladie à l’agent infectieux parfaitement identifié mais qui n’augure donc rien dans le cas du cancer. « On se garde bien d’extrapoler. L’ANSM considère d’ailleurs le transfert fécal comme un médicament, et réserve son indication à la seule colite pseudomembraneuse », met en garde le Pr Sobhani. Une prudence que partage la Pr Laure Bindels, qui note que de nombreux experts ne voient pas en cette technique – qui n’est d’ailleurs pas sans risque – une solution généralisable à grande échelle.

Les recherches se poursuivent toutefois, et se concentrent notamment autour de la notion de complexe bactérien, comme en témoigne le Pr Sobhani : « Pour le cancer, nous travaillons non pas sur une bactérie mais sur un réseau bactérien. Ma théorie étant que les bactéries travaillent comme les sociétés humaines, c’est-à-dire en réseaux ».

La conception d’agents thérapeutiques capables de cibler non pas une bactérie mais des fonctions bactériennes fait également partie des pistes explorées par les chercheurs, comme le développement de molécules susceptibles de protéger certains types bactériens (lire ci-dessus).

En attendant de voir ces approches se concrétiser, l’heure reste aux recommandations alimentaires élémentaires : un régime équilibré, riche notamment en végétaux, et modéré en sel et en sucres. « Je n’ai pas d’autre message à donner, si ce n’est, en plus, de faire de l’exercice », concède le Pr Sobhani, qui conclut toutefois sur un espoir : « Je pense que d’ici une décennie, on en saura vraiment plus… ».

Une perspective loin d’être irréaliste, au vu de la croissance quasi exponentielle des données bibliographiques sur le sujet.

La piste d’une protéine comme agent thérapeutique

Rétablir l’équilibre du microbiote à l’aide d’une protéine. C’est la piste suivie par la Pr Jamila Faivre, directrice de recherche à l’Inserm⁽⁴⁾. Baptisée REG3A (« alpha »), cette protéine de la famille des lectines – naturellement sécrétée chez les individus sains dans les cellules de l’intestin et du pancréas – se révèle en effet capable de protéger certains types de bactéries bénéfiques : les anaérobies stricts. « Quand on est malade, l’inflammation, le stress oxydatif, tuent ces bactéries », explique la Pr Faivre. Un mécanisme que REG3A permet de contrer grâce à sa richesse en acides aminés sensibles à l’oxydation. « Dans un environnement riche en radicaux libres, la protéine va les “attraper” et ainsi faire chuter le stress oxydatif », décrit la directrice de recherche. Une action menée dans le milieu, au plus près des bactéries, et qui bénéficie à toutes : anaérobies aérotolérants comme anaérobies stricts. De quoi faire grimper le taux de celles qui sont à la fois fragiles et synonymes de bonne santé – les anaérobies stricts – et donc obtenir un microbiote bonifié. Ce bénéfice a ainsi été démontré lors d’expériences menées chez des souris génétiquement modifiées pour produire cette protéine directement dans le foie ; protéine transitant ensuite jusqu’au tube digestif – et donc au microbiote – via la bile et les sels biliaires. « Il semble donc exister un modulateur du microbiote intestinal autre que la transplantation fécale ou les probiotiques. On a des données dans deux types de modèles expérimentaux, le cancer primitif du foie et le cancer colorectal, qui montrent une réduction très significative de la carcinogenèse hépatique ou colorectale en présence de REG3A », dévoile la Pr Jamila Faivre. Outre le travail de recherche académique qui reste à accomplir – les travaux en sont pour l’heure au stade de preuve de concept préclinique -, un développement industriel fait également partie des prochaines étapes. « Mon idée serait de développer une formulation orale de cette protéine à délivrance entérique, ou un médicament par voie rectale », entrevoit la Pr Jamila Faivre. Une perspective pour laquelle la chercheuse espère obtenir l’appui d’un industriel.

 

Le microbiote, cible thérapeutique potentielle contre la cachexie cancéreuse

Pressenti comme une cible thérapeutique contre le cancer, le microbiote intestinal pourrait bien révéler son intérêt également face à l’une de ses complications : la cachexie. Même si son rôle causal reste incertain, des travaux semblent en tout cas démontrer l’intérêt de sa modulation. « Ce qui se dégage d’études chez la souris, c’est que, quand on donne des probiotiques ou des fibres, on a des bénéfices sur certains paramètres de cachexie. Cela en fait donc une cible intéressante », résume en effet la Pr Laure Bindels. Un espoir contre ce syndrome qui touche 70 à 80 % des malades du cancer en phases avancées⁽⁵⁾.

1. EC2M3 : Early detection of Colonic Cancer by using Microbial & Molecular Markers – Université Paris-Est Créteil / Assistance publique – Hôpitaux de Paris (AP-HP).
2. https://www.embopress.org/doi/full/10.15252/msb.20145645
3. https://doi.org/10.1038/nrgastro.2016.165
4. Responsable de l’équipe ” Microbiote, Inflammation et Cancer ” au sein de l’unité physiopathologie et traitement des maladies du foie (UMR-S 1193) du centre hépato-biliaire de l’Hôpital Paul-Brousse à Villejuif.
5. https://doi.org/10.1016/j.critrevonc.2013.07.015.